Антагонисты ионов кальция

Ионы кальция играют важную роль в регуляции жизнедеятельности

организма. Проникая в клетки, они активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков

и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций этих клеток.

Трансмембранный транспорт ионов кальция происходит через специальные каналы, представляющие собой макромолекулярные белки, рассекающие пептидные биослои клеточной мембраны, и содержащие специфические

участки (рецепторы), распознающие ионы кальция. Называют их кальциевыми

или "медленными", каналами (в отличие от "быстрых" каналов, через

которые транспортируются другие ионы).

В организме поток Са2+ через мембраны регулируется рядом эндогенных факторов (нейрогенными, медиаторами — ацетилхолином, катехоламинами, серотонином, гистамином и др.).

В конце 60-х годов текущего столетия была обнаружена способность

некоторых экзогенных фармакологических веществ тормозить прохождение

Са2+ через "медленные" каналы. Первыми такими веществами были производные

фенилалкиламина — прениламин (дифрил) и верапамил, предложенные

первоначально в качестве коронарорасширяющих средств. В настоящее

время известен ряд соединений, оказывающих подобное действие. Их

объединяют под групповым названием "блокаторы кальциевых каналов",

"блокаторы "медленных" каналов", "блокаторы входа кальция" и др.

Принято название "антагонисты ионов кальция".

Основными (типичными) представителями этой группы являются в

настоящее время препараты верапамил, нифедипин (фенигидин), дилтиазем.

В соответствии с химической структурой эти и родственные им препараты

делят на 3 подгруппы: 1) фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);

2) дигидропиридины (нифедипин, никардипин и др.); 3) бензотиазепины

(дилтиазем и др.).

К антагонистам ионов кальция относят также циннаризин (см.),

флунаризин (см.) и другие лекарственные средства, однако в связи с

неизбирательностью действия их не относят к "типичным" препаратам

этой группы.

В последние годы антагонисты ионов кальция нашли широкое

применение в различных областях медицины. Широкий спектр их действия

объясняется многообразием регулируемых ионами кальция физиологических

процессов. Ионы кальция способствуют усилению сократимости миокарда,

влияют на активность синусного узла и атриовентрикулярную проводимость,

вызывают сужение сосудов и повышение сосудистого сопротивления, способствуют повышению тонуса бронхов и органов желудочно-кишечного тракта,

мочеточников и мочевыводящих путей; стимулируют секрецию гормонов гипофиза и высвобождение надпочечниками катехоламинов, а также агрегацию

тромбоцитов и др. Ионы кальция участвуют в процессе выделения нейромедиаторов пресинаптическими нервными окончаниями.

При патологических состояниях (ишемия, гипоксия и др.) ионы Са'+,

особенно при повышенной их концентрации, могут чрезмерно усиливать

процессы клеточного метаболизма, повышать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные процессы. В этих условиях

антагонисты ионов кальция могут оказывать патогенетический фармакотерапевтический эффект.

Несмотря на общность основного свойства (блокада "медленных"

каналов), антагонисты Са2+ различаются по фармакологическому действию,

что связано с особенностями их химической структуры и физико-химических

свойств, способностью непосредственно влиять на внутриклеточные

процессы.

В настоящее время выделяют различные типы кальциевых каналов

(L, Т, N, Р), обладающих разными биофизическими свойствами. Полагают, что различные типы каналов содержат дискретные рецепторы для

разных групп антагонистов ионов кальция, с чем в определенной

степени связаны особенности их действия на физиологические процессы.

В наиболее общем виде различия в действии основных антагонистов

Са2+ на сердечно-сосудистую систему выражаются в более сильном

влиянии верапамила на атриовентрикулярную проводимость и в меньшей на гладкие мышцы сосудов; нифедипин же больше воздействует на мышцы

сосудов и меньше — на проводящую систему сердца; дилтиазем примерно

в равной степени влияет на мышцы сосудов и проводящую систему; нитрендипин почти избирательно влияет на периферические сосуды и не влияет

на возбудимость и проводящую систему сердца.

Кроме того, препараты этой группы различаются по другим

фармакологическим показателям, фармакокинетике, побочным эффектам.

Так, большинство препаратов имеют короткий период полувыведения, и

их приходится принимать 3 - 4 раза в день, а у нитрендипина этот

период составляет 8 - 12 ч, и его достаточно принимать 1 или 2 раза

в день. Создан препарат амлодипин с периодом полувыведения 35 - 50 ч.

Из побочных эффектов при приеме верапамила часто наблюдаются запоры

(по статистическим данным, более чем у 40% больных); при приеме

нифедипина — приливы крови, покраснение лица (до ЗО% больных),

головная боль (до 80%); эти явления сходны с побочными эффектами,

наблюдаемыми при приеме нитроглицерина (см.). Хотя данных о тератогенном действии антагонистов Са2+ нет, эти препараты (как и другие

относительно новые лекарственные средства) не следует назначать беременным и при кормлении грудью.

Основное применение антагонисты ионов кальция имеют в качестве

сердечно-сосудистых средств. Вызывая расширение сосудов и уменьшая

периферическое сосудистое сопротивление, они снижают АД, улучшают

коронарный кровоток, оказывают антиангинальное действие. Препараты,

влияющие на возбудимость и проводимость сердца, находят применение в

качестве антиаритмических средств. Их выделяют в специальную (IV)

группу антиаритмических средств (См. Антиаритмические средства.).

Важными свойствами антагонистов ионов кальция являются их антиагрегационное действие, способность уменьшать агрегацию тромбоцитов,

способствовать их дезагрегации; они повышают эластичность (деформируемость) эритроцитов, уменьшают вязкость крови. Имеются данные о

гиполипидемическом и антисклеротическом действии этих препаратов.

Общим свойством антагонистов Са2+ является отрицательное

инотропное действие.

По мере накопления новых данных о роли ионов кальция в патологических процессах и создании новых антагонистов Са2+ уточняются и

расширяются показания к их применению. Имеются данные о положительном

действии антагонистов кальция при бронхоспазме (По имеющимся данным,

купирующего действия при бронхиолоспазмах эти препараты (нифедипин,

верапамил) не оказывают, но они могут применяться в качестве средств поддерживающей терапии, особенно у больных бронхиальной астмой, сочетающейся с ИБС. Они показаны также больным с повышенной бронхоконстрикторной реактивностью — при холодовом, постнагрузочном бронхиолоспазме

и др.) и нарушениях мозгового кровообращения. Созданы препараты с относительно избирательным цереброваскулярным действием (нимодипин)

Показана эффективность верапамила, нифедипина, нимодипина при мигрени. Изучается возможность применения препаратов этой группы при эпилепсии,

дискинезиях у больных шизофренией и других заболеваниях ЦНС.

В последнее время разработан ряд новых антагонистов ионов кальция

(нисолдипин, амлодипин, фелодипин и др.).

В целом антагонисты ионов кальция нашли широкое применение в медицине. Вместе с тем в зарубежной (и отчасти в отечественной) литературе

появились сообщения, ставящие под сомнение безопасность применения нифедипина (а возможно и других антагонистов ионов кальция) при гипертонии, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. Этот вопрос подвергается, однако, дальнейшему углубленному изучению.